In den dreißiger Jahren hatte die Reichsbahn das Ziel, den Güterzugverkehr entscheidend zu beschleunigen. Als stärkste Güterzuglok unter den Einheitsloks wurde so die Baureihe 45 mit der Achsfolge 1'E1' entwickelt, um die Baureihen 41 und 44 nach oben zu vervollständigen. Die Anforderungen sahen vor, dass 1.200 Tonnen in der Ebene mit 80 km/h und 1.000 Tonnen bei fünf Promille Steigung noch mit 60 km/h gezogen werden können. Außerdem sollte die Lok trotz ihrer vielen Achsen auch die kleinsten Kurvenradien befahren können, was mittels seitenverschiebbarer Achsen und Krauss-Helmholz-Lenkgestellen möglich gemacht wurde.

Im November 1936 und im Juni 1937 wurde jeweils ein Vorserienexemplar beschafft, aber erst 1940 und 1941 wurden die 26 Serienmaschinen mit den Nummern 45 003 bis 45 028 ausgeliefert, welche etwas leistungsfähiger waren. Sie stellten von Anfang an ihre hohe Leistung unter Beweis und wurden nicht nur im Eilgüterzugdienst eingesetzt, sondern machten auch im Schnellzugdienst den eigentlichen Schnellzugloks wie etwa der Baureihe 01 Konkurrenz.

Zwar konnten sie nicht sie selbe Höchstgeschwindigkeit erreichen, jedoch konnten sie mit einer indizierten Dauerleistung von etwa 3.000 PS (bzw. 2.800 PS bei den beiden Vorserienmaschinen) auch an langen Steigungen mit einem schweren Schnellzug eine hohe Geschwindigkeit aufrecht erhalten. Bei kurzzeitiger Überlastung konnten sogar Leistungen im Bereich von 3.500 PS berechnet werden. Hinzu kam, dass Schnellzugloks oft an die Grenzen der Traktion gelangten, was mit den fünf Kuppelachsen der 45 viel seltener passierte. Schließlich entwickelten die Loks der Baureihen 01 und 03 mit nur zwei Zylindern unter Volldampf ein unruhiges Laufverhalten, während die 45 mit drei Zylindern über einen sehr viel ruhigeren Lauf verfügte. Zudem konnte die Achslast je nach benötigtem Reibungsgewicht und Tragfähigkeit der befahrenen Strecken zwischen 18 und 20 Tonnen umgestellt werden. Dazu mussten nur einige Bolzen am Fahrwerk umgesteckt werden, was die Belastung der Laufachsen veränderte.

Jedoch zeigten sich schon bald die Unzulänglichkeiten der damals weit verbreiteten Stahllegierung St 47 K als Werkstoff für den Kessel. Somit musste der Druck bald von den anvisierten 20 bar auf 16 bar reduziert werden. Hinzu kam, dass die langen Rauchrohre der größten Einheitsloks bald durch übermäßig große Spannungen Probleme bereiteten. Schließlich benötigte solch eine leistungsfähige Lok sehr viel Kohle, weshalb auf Grund der nicht vorhandenen Ausrüstung zur automatischen Rostbeschickung immer zwei Heizer zum Einsatz kommen mussten. Letztendlich wurden Pläne für die Beschaffung von ca. 100 weiteren Exemplaren fallengelassen, da man wegen des nun schon tobenden Krieges die nicht ganz so leistungsfähigen, aber viel günstigeren Kriegsloks bevorzugte. Zudem bedeutete die Instandhaltung eines Schienennetzes für die hohe Achslast von 20 Tonnen in diesen Zeiten einen zu hohen Aufwand.

Nach dem Krieg blieb nur ein Exemplar bei der Reichsbahn, das mit Zwangsumlaufkessel, Kondensationstender und Kohlenstaubfeuerung ohne Erfolg getestet wurde. Im Gegensatz dazu erhielten die bei der Bundesbahn wieder aufgearbeiteten Maschinen neue, geschweißte Kessel und zum Teil einen Stoker, womit sie noch für längere Zeit im Einsatz blieben. Bei der Umzeichnung auf Computernummern im Jahr 1968 waren noch drei Stück vorhanden, die als Bremsloks genutzt wurden.