Um den Einsatz großer Strecken-Dieselloks unter alltäglichen Bedingungen zu erproben, baute EMC 1935 insgesamt fünf Maschinen. Dies waren zwei firmeneigene Demonstratoren, eine Lok für die Baltimore & Ohio und eine Doppellok für die Santa Fé. Da man zu diesem Zeitpunkt noch keine Produktionskapazitäten von Großdieselloks hatte, wandte man sich an General Electric und die St. Louis Car Company.

Die Grundidee bestand darin, statt nur eines Dieselmotors zwei Stück mit jeweils eigenem Generator und einer etwa 50 Prozent größeren Gesamtleistung einzubauen. Da die Motoren so im Durchschnitt weniger stark belastet waren, war mit einem geringeren Verschleiß und einer größeren Lebensdauer zu rechnen. Beim Ausfall eines Motors oder Generators konnte die Lok mit dem anderen weiter fahren. Das Konzept mit einem Führerstand an jedem Ende war neu, wurde aber bei späteren amerikanischen Dieselloks nicht weiter verfolgt.

Die zwei Demonstratoren hatten aus Kostengründen wie frühere Boxcabs einfache, kastenförmige Lokkästen bekommen. Sie erhielten zum ersten Mal eine Mehrfachsteuerung, so dass beide Loks gleichzeitig von einem Lokführer gesteuert werden konnten. Sie wurden auch tatsächlich oft zusammen eingesetzt, um die gleiche Leistung wie eine große Dampflok zu erreichen. Nach ausgiebigen Erprobungen wurden sie 1938 verschrottet.

Die Baltimore & Ohio erhielt eine Lok, die identisch zu den ersten beiden war und die Nummer 50 bekam. Sie bekam bald an einem Ende eine abgeschrägte Verkleidung, auch als „Shovel Nose” bekannt. Diese Verkleidung wurde im Zweiten Weltkrieg wieder entfernt. In dieser Form wurde die Lok nach Kriegsende noch für eine Weile vor Nahgüter- und Personenzügen eingesetzt. Später landete sie im National Museum of Transportation in St. Louis, Missouri und ist heute immer noch dort zu finden.

Die Doppellok der Santa Fé wurde als Gesamteinheit geführt und erhielt die Nummer 1. Sie verfügte über strömungsgünstige Formen, verkleidete Drehgestelle und ein ansprechendes Farbschema. Das Streckennetz des Unternehmens verfügte über weite Strecken, die durch Wüsten und Gebirge führten und gute Voraussetzungen für die Erprobung der neuen Technologie boten. Ihr Vorteil gegenüber Dampfloks war, dass sie nicht von Wasservorräten abhängig waren und mit einer Tankfüllung weite Strecken überwinden konnten.

Die 2226,6 Meilen lange Stecke, die regelmäßig mit Personenzügen abgefahren wurde, diente als Vorbereitung für den späteren Betrieb der Stromlinienzüge und zeigte einige Kinderkrankheiten auf. Die Verkleidung der Drehgestelle musste bald entfernt werden, da wiederholt Überhitzungsprobleme aufgetreten waren. Auch die Haube über den Lufteinlässen oberhalb der Führerstände behinderte die Kühlung, so dass weitere Lufteinlässe auf dem Dach nötig wurden. Die Einheit wurde später durch einen der EMC-Demonstratoren verstärkt. 1938 wurde jeweils ein Führerstand entfernt und eine „Bulldog Nose” ausgebildet, wie sie auch bei den späteren Serienloks zu finden war. Außerdem erhielten beide Drehgestelle jeweils eine Vorlaufachse. Die Loks wurden 1953 an EMD zurückgegeben und in Booster-Einheiten umgebaut.

Die Loks lieferten viele Erkenntnisse, die in der Serienfertigung der E-Serie umgesetzt wurden. Diese hatten als Antrieb die selben Winton-Motoren mit anfangs je 900 PS bekommen, jedoch Drehgestelle mit einer mittleren Laufachse. Die Mehrfachsteuerung wurde bald herstellerübergreifend übernommen und kommt bis heute in der grundsätzlich gleichen Form an fast allen nordamerikanischen Dieselloks zum Einsatz.

Mit der ersten Generation der E-Units machte EMC einen Schritt weg von den individuell gefertigten Diesel-Stromlinienzügen hin zu standardisierten, in Großserie produzierten Passagierlokomotiven. Da der neue EMC-Eigentümer GM davon überzeugt war, dass das Styling wichtiger war als der technische Fortschritt, wurde viel Aufwand in die stromlinienförmige Nase gesteckt. Technisch gesehen wiesen sie noch viele Ähnlichkeiten mit den früheren, integrierten Triebköpfen der berühmten Stromlinienzüge auf. Die Bezeichnung „E“ kam von „eighteen hundred“, was die Gesamtzahl der Pferdestärken pro Einheit angab.

Die Kraft kam nach wie vor von den bewährten Winton 201-A Zweitaktmotoren. Jede Einheit verfügte über zwei 900-PS-Motoren, die jeweils einen Generator besaßen und zwei dreiachsige Drehgestelle in A1A-Anordnung antrieben. Jede Lokomotive war entweder eine A-Unit mit einem Führerstand an einem Ende oder eine B-Unit ohne Führerstand. In der Regel wurden zwei oder drei Lokomotiven miteinander gekuppelt und von einer einzigen Besatzung bedient, um einen schweren Personenzug zu befördern. Insgesamt verfügten sie über 3.600 oder 5.400 PS, was dem typischen Leistungsbereich der großen Personenzug-Dampflokomotiven jener Zeit entsprach.

In den Jahren 1937 und 1938 wurden drei Modelle für drei Kunden gebaut, die größtenteils identisch waren. Die Baltimore & Ohio erhielt sechs EA und sechs EB. Die E1 wurde für die ATSF entwickelt, die acht A-Units und nur drei B-Units erhielt. Diese wurden in den Jahren 1952 und 1953 zu E8 umgebaut. Für die berühmten Züge „City of San Francisco“ und „City of Los Angeles“ waren zwei A-Units und vier B-Units der E2 im gemeinsamen Besitz der Union Pacific, Chicago & North Western und der Southern Pacific. Fünf von ihnen wurden später ebenfalls zu E7 oder E8 umgebaut. Optisch unterschieden sie sich von der EA und der E1 durch die Bulldog-Nase, die auch bei späteren EMD-Lokomotiven zu sehen war.

EMC fertigte 1935 insgesamt drei Prototypen einer schweren Rangierlok, die mit dem Winton-Motor ausgestattet waren, von dem die E-Serie zwei Stück hatte. Zwei Stück davon hatten einen Achtzylinder-Reihenmotor mit 600 PS, während die dritte einen V12 mit 900 PS hatte. Alle hatten die gleiche Rahmenlänge, bei der stärkeren Ausführung verfügten jedoch die Aufbauten über eine größere Länge. Eine Besonderheit der Hauben über den Aufbauten war, dass die Decke im Bereich des Führerstands abgesenkt war, um die Sicht zu verbessern.

Die Serienmaschinen erhielten in der Ausführung mit 600 PS ein S für „six hundred”, während die Ausführung mit 900 PS ein N für „nine hundred” bekam. Zudem gab es zwei unterschiedliche Arten von Rahmen, die anhand des zweiten Buchstabens in der Typenbezeichnung unterschieden werden können. Die erste Ausführung wurde von General Steel Castings gegossen und verfügt somit über ein C für „cast”, während die andere von EMC selber geschweißt wurde und somit ein W für „welded” bekam.

Aus den Kombinationen von Motor und Rahmen ergaben sich somit zunächst die Typen SC, SW, NC und NW. Von der stärkeren Variante wurden weitere Ausführungen gebaut, die sich vor allem hinsichtlich der Elektrik unterschieden und als NC1, NC2, NW1 und NW1A bezeichnet wurden. Zwei weitere Exemplare entstanden von der NW4, welche verlängert waren und einen zusätzlichen Dampfgenerator bekommen hatten. Diese wurden von der Missouri Pacific zum Rangieren von Personenwagen verwendet. Insgesamt entstanden bis 1939 175 Serienexemplare.

Ein Einzelstück bekam nur die Typenbezeichnung T und bestand im Prinzip aus zwei Antriebsgruppen der N-Serie, die auf vier zweiachsigen Drehgestellen mit einem mittigen Führerstand standen. Sie sollte mit einer Leistung von 1.800 PS Güterzüge zwischen naheliegenden Rangierbahnhöfen transferieren und wurde nicht in Serie gebaut, weil sich der lange Rahmen mit der Zeit setzte.

Da die in den Fünfziger Jahren für die Union Pacific gebauten Gasturbinenloks es nicht schafften, sich als Standardloks für sehr schwere Züge durchzusetzen, wurde in den Sechzigern erneut die Entwicklung von besonders starken Dieselloks in Angriff genommen. Die Leistung der einzelnen Motoren war jedoch begrenzt, und so entschied man sich für die Vereinigung der Antriebseinheiten von je zwei Loks auf einem gemeinsamen Rahmen. Somit befanden sich jeweils zwei 16-Zylinder der Serie 567A mit je einem eigenen Generator auf einem Rahmen, welcher wiederum auf zwei vierachsigen Drehgestellen stand.

Das erste Modell war die DD35, die 1963 und 1964 ingesamt 30 mal überwiegend für die Union Pacific gebaut wurde. Ihre Antriebseinheiten waren identisch mit der von je einer GP35, was zusammen eine Leistung von 5.000 PS ergab. Sie hatten keinen Führerstand und waren für den Einsatz als B-Unit gemeinsam mit klassischen Dieselloks vorgesehen. Da die vierachsigen Drehgestelle an der Spitze des Zugs die Lebensdauer der Schienen stark reduzierten, erfolgte zunächst kein Bau von A-Units mit Führerstand. Der Einsatz erfolgte meist mit zwei DD35 zwischen zwei GP35, was eine Gesamtleistung von 15.000 PS ergab. Erst 1965 folgten 15 DD35A mit Führerstand, die ausschließlich für die Union Pacific gebaut wurden. Beiden Typen war gemein, dass sich die Sandkästen anfangs im Maschinenraum befanden und herumfliegender Sand dort Probleme in der Elektrik verursachte, was zur Verlagerung der Sandkästen auf die Umläufe führte.

Der Höhepunkt der Entwicklung der achtachsigen EMD-Loks waren die DDA40X „Centennial”, von denen zwischen 1969 und 1971 47 Stück für die Union Pacific gebaut wurden. Als Motoren kamen nun neue 16-Zylinder der Serie 645 zum Einsatz, die die Gesamtleistung auf 6.600 PS brachten. Durch Weiterentwicklungen an den Drehgestellen war es nun kein Problem mehr, wenn eine solche Lok den Zug anführte. Im Inneren wurden viele neuartige Baugruppen verwendet, die später auch in andere EMD-Loks kamen. Der Führerstand war von der breiten Bauform, wie sie auch bei der FP45 zum Einsatz gekommen war.

Im alltäglichen Betrieb zeigte sich jedoch bald, dass solch eine starke Lok im Vergleich mit zwei kleineren kaum betriebliche Vorteile brachte und dabei weniger flexibel einzusetzen war. Aus diesem Grund wurden später keine weiteren achtachsigen Großdieselloks entwickelt, wenn man von speziellen Schmalspurmaschinen mit geringer Achslast absieht. Alle späteren Modelle wiesen nur noch vier oder sechs Achsen auf und wurden bzw. werden meist zumindest in Doppeltraktion verwendet. Auch heute, wo die aktuellen Standard-Dieselloks über 4.000 PS leisten, werden auf Gebirgsstrecken zum Teil Züge mit zehn Loks gebildet. Auch die bereits gebauten DD35 und DD35A wurden zu Anfang der Achtziger ausgemustert und die DDA40X in der Mitte des Jahrzehnts.

Die Milwaukee Road bestellte Anfang der Siebziger 15 sechsachsige Personenzugloks für den Einsatz auf Nahverkehrsstrecken rund um Chicago, welche als F40C bezeichet wurden. EMD verwendete die SDP40F als Basis, ersetzte die Dampfkessel aber gegen einen zusätzlichen Dieselgenerator für den Einsatz mit neuen Personenwagen mit elektrischer Heizung. Der eingesetzte 16-Zylinder leistete hier 3.200 PS. Da bei anderen Bahngesellschaften kein Bedarf mehr nach sechsachsigen Personenzugloks bestand, blieb es bei den 15 Exemplaren. Als 1984 die Metra für den Personenverkehr im Raum Chicago gegründet wurde, gingen die Loks in deren Besitz über. In den Jahren nach der Jahrtausendwende wurden sie ersetzt gegen MP36PH.

Da Amtrak künftig nur noch vierachsige Personenzugloks beschaffen wollte und auf Grund von Unzulänglichkeiten der mit Dampf betriebenen Zugheizungen in großer Zahl Wagen mit elektrischer Heizung beschaffte, wurde ab 1975 die vierachsige F40PH ausgeliefert. Der Motor leistete 3.000 PS und trieb gleichzeitig einen zweiten Generator an, der je nach Bauserie bis zu 500 oder 800 kW für die Versorgung der Wagen erzeugte. Dass dieser Generator Drehstrom in der benötigten Frequenz erzeugte war es notwendig, dass der Motor konstant auf einer Nenndrehzahl von 893 Umdrehungen pro Minute läuft. Damit gehörten sie zu den Lokomotiven, die auch im Stand mit einem lauten Motorgeräusch auffielen. Spätere Serien erhielten einen zusätzlichen Dieselgenerator und vorhandene Loks wurden zum Teil nachträglich damit ausgerüstet, so dass sie im Leerlauf mit geringer Drehzahl laufen konnten und mehr Leistung für den Antrieb zur Verfügung stand. Nachgerüstete Maschinen werden als F40PH-2C oder F40PH-CAT bezeichnet, je nachdem, ob die Generatoren von Cummins- oder Caterpillar-Motoren angetrieben werden.

Von den 475 bei EMD gebauten F40PH hatte Amtrak bis 1988 210 Stück erhalten. 132 Stück davon waren entstanden, indem Amtrak die unbeliebten SDP40F an EMD zurückgegeben hatte und deren Motoren dann für den Bau einer F40PHR verwendet wurden. Andere wichtige Kunden waren die Regional Transportation Authority in Illinois und die kanadische Via Rail. Einige Exemplare hatten eine abgeschrägte Front statt der klassischen Haube. Weitere 31 Stück entstanden zwischen 1988 und 1998 bei Morrison-Knudsen und MotivePower Industries. Auch viele F40PH wurden nach der Jahrtausendwende gegen die MP36PH ersetzt, andere blieben aber auch nach 2010 weiter im Einsatz. Einige Maschinen gelangten in den Güterverkehr und wurden dafür mit einer kürzeren Übersetzung für 65 mph ausgestattet.